疾病名：小儿纯红细胞再生障碍性贫血 所属部位：全身

就诊科室：血液科,儿科,输血科

症状检查：

　　(一)发病原因

　　(1)先天性再生障碍性贫血

　　先天性再生障碍性贫血发生于婴幼儿，病因尚未完全明确，先天性再生障碍性贫血偶见于同胞兄妹中，提示先天性再生障碍性贫血为遗传性疾病。仅不足10%患者有家族史 其余多数患者呈散发性。1/3患者为常染色体显性遗传，其余为隐性遗传。通过连锁分析揭示患者可能与C-Kit原癌基因突变和(或)SI基因突变有关。血浆和尿中的红细胞生成素增高，经检测患儿血浆中的红细胞生成素不存在质的异常，但将红细胞生成素与骨髓细胞一起孵育，前者对幼红细胞分化无促进作用。在骨髓细胞培养时若加入白细胞介素-3则可使红细胞分化，因而认为红细胞系的定向干细胞存在质的异常。

　　(2)获得性再生障碍性贫血 　是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。获得性又可按病因分为原发性和继发性。

　　(1)原发性获得性纯红再障：通过免疫检测发现本症患者体内存在一组自身抗体(IgG)，分别具有抑制促红细胞生成素(抗促红素抗体)、抑制幼红细胞分化增殖(抗幼红细胞抗体)和抑制血红蛋白合成(血红蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血浆能抑制正常人造血干细胞体外培养集落形成，也可证实病人血浆中存在此类抑制活性。因红系造血细胞分化抑制，又导致继发性铁代谢异常。由于导致免疫球蛋白抑制物产生的原因不明，故称为原发性纯红再障。

　　(2)继发性获得性纯红再障：本病继发于多种不同疾病，表现为单纯红系造血严重抑制的一组综合病征。已有几十种药物引起再障的报道，但其中以氯霉素为最多。各种细胞毒药物，例如治疗恶性肿瘤与白血病药物如氮芥、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿霉素等。有些有机溶质如苯等也能导致骨髓生血障碍。如化肥、染料和杀虫剂等。对此类敏感者也可引起再障碍性贫血。各种电离辐射的影响。属于这类的如X射线、放射性物质或核爆炸的电离辐射。继发于各种急、慢性感染，包括细菌(伤寒等)、病毒(肝炎、EBV、CMV、B19等病毒)、寄生虫(疟原虫等)。继发于各种疾病的如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、白血病前期等。

　　(二)发病机制

　　确切的发病机制尚不清楚，主要是骨髓造血微环境的改变和干细胞受损。但由于胸腺为免疫器官，与细胞免疫有关，多数病儿对皮质激素和其他免疫抑制治疗有显效，提示本病有免疫抑制因素参与。部分病儿对促红细胞生成素的刺激反应降低，在造血干细胞分化为红系祖细胞阶段受阻，推测体内还可能存在有作用于促红细胞生成素的抑制因子。

　　1. 先天性

　　先天性的发病机理可能主要为红系祖细胞有缺陷，对促红细胞生成素(简称EPO)部分或完全无反应。部分病例的淋巴细胞抑制正常骨髓CFU-E的生长，少数病例循环中有红细胞抑制因子存在。

　　骨髓红系祖细胞缺乏或缺陷： 在体外培养中，DBA患者 (BFU-E)及(CFU-E)显著减少，引起红系祖细胞增殖及分化缺陷的原因是内在的还是外在的，各国学者围绕这个问题做了多方面的实验研究。目前较一致的观点认为，DBA患者红系祖细胞有内在性质的异常，从而导致其对多种调控红系祖细胞分化与增殖的造血细胞生长因子(HGFs)反应性降低。有DBA患者发生白细胞减少和(或)血小板减少及白血病的报道。LTC-IC分析测定的结果示DBA患者的克隆形成细胞产生明显减少，研究结果提示严重而顽固的DBA患者的缺陷不仅局限于红系造血，也可能存在三系造血不良。

　　造血微环境缺陷：在体内及体外的研究中，没有发现促红细胞生成素(EPO)及其受体、干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)的任何缺陷或异常，而且DBA患者体内EPO的水平增高，应用大剂量EPO治疗无效，因此DBA患者的红系祖细胞对EPO相对不敏感，但是目前尚未发现EPO受体基因的异常。在体外，SCF能增加DBA患者红系祖细胞集落的形成，但对编码SCF及其受体c-kit基因的研究，没有发现明显的分子学异常。上述研究结果提示，可能存在细胞内信号传导途径或在红系分化早期起作用的传递分子缺陷，这与在体外EPO缺乏时红系祖细胞凋亡增多的结果是一致的。最近，对调控红系造血分化进行研究发现，SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的，但其他的两个蛋白(E47和HEB)是减少的。另外一个早期起作用的红系生长因子IL-9加入到SCF、IL-3及EPO中能明显增加对SCF有反应的DBA患者体外BFU-E的生长，但单独加入IL-9没有反应，IL-9似乎是协同SCF起作用。对IL-9基因的研究发现，IL-9及其他的基因位于5q31-32.2的主要造血区域，对于这个区域的连锁分析提示，DBA的缺陷不是由5q造血区域内的已知或未知的基因所控制的。

　　免疫紊乱：一些患者对皮质醇治疗有反应，提示这种疾病可能存在免疫学异常，但无法确定引起红系造血异常的免疫学异常的范围。Fas配体(FasL)是存在于活性T细胞和自然杀伤细胞表面的膜蛋白，FasL与靶细胞表面的Fas结合能诱导凋亡，血清中存在可溶性Fas配体(sFasL)，也能与Fas结合诱导凋亡。在大多数DBA患者，sFasL的血清浓度增高，提示在DBA有细胞毒性作用出现，血清sFasL增高的原因不明，在一些患者可能有淋巴细胞介导的红系集落形成受抑，因此可能在DBA患者有淋巴细胞产生过多的sFasL，这一点需要在将来的研究中进一步证明。

　　2. 继发性

　　获得性的发病机理为病人的血浆中存在特异性直接抗有核红细胞的IgG抗体，此IgG抗体对病人骨髓中的幼红细胞呈现补体依赖的细胞毒作用。T细胞介导的免疫抑制起到了很重要的作用。

　　TEC的患儿在诊断前2个月多有感染的病史，通常为病毒感染，使红系造血受抑出现贫血症状。主要认为是微小病毒引起的，因为微小病毒能抑制红系造血正常的患者CFU-Es的生长，但只有20%的患者能查到特异性抗体，二者之间的因果关系尚未被证实，需进一步进行微小病毒抗原和DNA检测。TEC患者的外周血和骨髓细胞培养，发现半数患者的红系祖细胞减少。贫血的患者，其血清EPO水平增高。部分TEC患者的血清中可检测到抗正常组细胞的IgG或抑制因子，也有细胞免疫介导的祖细胞抑制的报道。TEC是由于某种病毒感染了CFU-E引起的，患者产生了直接抗红系祖细胞的抗体IgG，需产生抗独特型抗体后这些患者才能恢复。

　　3.病理改变

　　骨髓红系祖细胞及微环境受损而产生一系列机能与形态变化，红髓被脂肪组织所代替，可见网状细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜碱组织细胞。红细胞系均明显减少导致全血细胞减少。最近发现再障病人可有淋巴细胞总数下降，E-玫瑰花结绝对值、皮肤超敏反应和巨噬细胞功能有不同程度降低。

　　临床症状：

　　起病缓慢，明显的贫血多于出生后2～3个月出现，约有15%的病儿于出生后数天内发病，少数严重者出生时即有贫血，但也有至1周岁时甚至在6周岁时开始出现症状。早产儿的发病数较高。

　　伴发畸形：病儿中约1/3合并先天性畸形如拇指三指节畸形、先天性心脏病、尿道畸形、肾发育不良、肾盂积水、多囊肾等泌尿系统畸形。突眼、斜视、部分病儿伴有眼距宽，上唇厚等特殊面容。

　　贫血：临床除畸形外，贫血是惟一的症状，无出血现象。除合并心衰时外，肝脾不肿大。婴儿因贫血而表现为面色苍白、精神不振、食欲减退、软弱无力。由于长期贫血导致严重营养不良、智力发育落后、免疫力低下。

　　临床分型：

　　1.原发性获得性纯红再障：起病隐匿，病情进展缓慢。以贫血为主要表现，贫血程度轻重不一。

　　(1)无肝、脾、淋巴结肿大等特异性体征。

　　(2)部分病儿可伴有其他免疫功能异常，如低丙种球蛋白血症等。

　　(3)因长期贫血可致生长发育落后，重症病儿可因反复输血导致血色病。

　　(4)应用铁剂，叶酸和维生素B12等补血药治疗无效。

　　2.继发性获得性纯红再障：儿童较少见。临床表现为纯红细胞再障。

　　(1)继发于胸腺瘤者常为慢性型，继发于溶血性贫血、病毒感染、药物中毒等，常为急性一过性。

　　(2)临床除有贫血外均有原发病的表现。如胸腺瘤可有纵隔肿块，严重者可造成气道压迫或刺激症状。

　　体格检查:

　　主要表现为贫血貌，皮肤黏膜苍白。或表现为Turner综合征的外貌。如有胸腺瘤可有呼吸困难及上腔静脉压迫综合征的表现，可伴重症肌无力，不伴肝脾肿大。

　　诊断：

　　1.继发性获得性纯红再障

　　重点询问有无药物(氯霉素、氯磺丙脲、硫唑嘌呤等)接触史、感染(细菌或病毒)、输血后及自身免疫性疾病和胸腺疾病史等。 根据发病年龄、正细胞正色素性贫血、无白细胞和血小板减少、网织红细胞和骨髓中单纯红系增生低下、继发于各类原发性疾病者诊断并不困难。但须注意是否用过肾上腺皮质激素。此类激素可使红系增生，造成确诊困难。

　　2.先天性纯红细胞性再生障碍性贫血

　　Diamond曾提出本症的诊断要点如下。

　　(1)从婴儿期开始的原因不明的中度或重度贫血。

　　(2)网织红细胞减少。

　　(3)白细胞和血小板正常。

　　(4)骨髓幼红细胞减少或缺如。

　　(5)部分伴有先天畸形。

　　疗补方

　　粥类：

　　山药龙眼粥 ： 党参、淮山药各50克，龙眼肉30克，粳米100克，入锅加水同煮至稠厚，入白糖适量调味。每日早、晚各1次，连食2周。 主治小儿再生障碍性贫血。

　　龙莲糯米粥 ： 龙眼肉7个，莲子肉(去皮心)30粒，血糯米50克，共煮粥。分2～3次仅服完，可稍加白糖，连服1个月。 主治小儿再生障碍性贫血。

　　羊骨糯

　　1 本病两种类型的鉴别：

　　先天性纯红再障与获得性纯红再障鉴别 先天性纯红再障与获得性纯红再障的造血系统病变特征类似，治疗方法也基本相同。但先天性纯红再障起病早，常于生后1个月内发病，部分病儿伴有明显先天畸形。而获得性纯红再障起病一般较迟，获得性继发性纯红再障常有明显的原发病因可寻。

　　2 与其他再生障碍性贫血类型鉴别：

　　急性再生障碍性贫血：起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤、粘膜出血 免疫因素 类风湿性关节炎广泛而严重，且不易控制。

　　慢性再生障碍性贫血，起病缓慢，以出血为首起和主要表现;出血多限于皮肤粘膜，且不严重;可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障急变型。

　　重型再障：慢性再障如病情恶化，随着病情进展，外周血象下降到一定程度达到重型再障的标准即为慢性重型再障。临床表现不如急性再障凶险。血红蛋白下降虽较明显，常达重度贫血程度(<60g/L)，但由于进展缓慢，且病程较长。如长期处于重度贫血，兼反复输血致含铁血黄素沉积，可导致重要脏器功能损害，对感染和贫血的耐受性下降。慢性重型再障如病情不能控制或长期无好转，则最终病死率仍很高。

　　病毒性肝炎相关性再障：是病毒性肝炎最严重的并发症之一，急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但再障病 正常人与再障患者骨髓片比较情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病;慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长.其发病机理仍不清楚.肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常.病毒感染尚可破坏骨髓微循环.

　　3 与其他表现相似的疾病鉴别：

　　暂时性红细胞增生减低症(transient erythroblastopenia) 此病多发生在1～4岁，有病毒感染史，贫血较轻，部分病儿有粒细胞减低，血红蛋白F不增高，多自然恢复等。

　　急性淋巴细胞白血病 部分患者的骨髓中可见淋巴细胞增多，一般起病相对缓慢。早期多表现为倦怠、无力或烦躁、食欲不振、偶有呕吐。骨、关节疼也是较常见症状。贫血早期即出现进行性苍白，以皮肤和口唇粘膜较明显，随着贫血的加重可出现活动后气促，虚弱无力等症状。

　　营养性贫血 先天性纯红细胞性再生障碍性贫血与儿童期常见的各类营养性贫血鉴别。如缺铁性贫血(IDA)和因叶酸或维生素B12缺乏的巨幼红细胞性贫血，多发生于生后数月，严重者也可达中重度贫血，须加以鉴别。但营养性贫血一般多有明显诱因或营养不良病史，均有红细胞形态学检验指标(MCV，MCH，MCHC)明显异常。如IDA为小细胞低色素性贫血，叶酸和维生素B12缺乏则有血细胞巨幼样变。应用叶酸、维生素B12或铁剂进行补充治疗后疗效显著。

　　胸腺瘤严重者可造成气道压迫或刺激症状。

　　重症和病情进展迅速者常并发缺血缺氧和心功能不全表现;并发严重感染和内脏出血，严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血，尤其颅内出血常危及小儿生命;若反复输血可致含铁血黄素沉着症。

　　导致重要脏器功能损害;可并发心功能不全、营养缺乏、生长障碍等。先天性再生障碍性贫血伴有多发性先天畸形。如头小畸形，小眼球，斜视，骨骼畸形，以桡骨和拇指缺如或畸形最为多见，部分病人智力低下。半数以上男孩生殖器发育不全。贫血严重时合并贫血性心脏病。

　　当儿童出现面色苍白、浑身乏力、头晕、发烧，并且常见皮肤出现瘀斑、瘀点时，应在医生指导下做血常规等检查，以确定是否患有再生障碍性贫血。

　　坚持治疗，禁忌擅自停药。一旦出现药物付作用，及时与医生沟通。

　　1.对继发性患者来说，关键是剔除导致再障的病因。

　　注意合理用药。尽可能避免应用氯霉素、解热镇痛药等。严格掌握对造血系统有损害的药物的应用指征，防止滥用对造血系统有损害的药物，同时在使用过程要定期观察血象。避免接触苯等有害化学物质。接触损害造血系统毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施，患者应尽可能减少放射诊断治疗次数，避免过多照射发生，并定期进行血象检查。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力，防止感染继发再障。

　　2.对先天性患者来说，关键是预防患儿的出生

　　应重视做好遗传学咨询工作。预防继发性获得性纯红再障。孕期要注意各种不良因素的影响，做好相应的产检。

　　3.对于患者，应该预防感染

　　日常生活中要注意增减衣服，避免受凉。做好各人卫生，保持皮肤清洁，勤洗澡、更衣、剪指甲。居室定时通风，少出入公共场所，外出时戴口罩。