疾病名：小儿血友病 所属部位：全身

就诊科室：血液科,儿科,输血科

症状检查：浆膜腔积液,抗凝血酶Ⅲ活性和抗凝血酶Ⅲ抗原,因子VIII/因子IX促凝活性,羊水细胞性染色质检查,姐妹染色单体互换

　　(一)发病原因

　　血友病甲、乙均为X连锁隐性遗传，女性传递，男性发病。血友病丙为常染色体显性或不完全性隐性遗传，男女均可发病或是传递者。约1/3患者无家族史，这可能是隔代遗传或基因突变所致。其中包括血友病甲(因子Ⅷ、AHG缺乏)，血友病乙(因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏)及血友病丙(因子Ⅺ、PTA缺乏)。血友病甲多见，约为血友病乙的七倍。

　　70%的血友病甲有家族史。30%的病例是由于基因突变，血友病乙有明显家族史者少，故此基因似有高度的自发性突变率，使女性X染色体的一条随机地无作用，不活化。 丙型血友病种族倾向明显，多见于土耳其南部犹太人后裔。

　　因子Ⅷ基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸，已发现缺失型(包括错义、无义及移码突变等)共46种以上。重型患儿中约50%发病与内含子22倒位有关。

　　因子Ⅸ基因已定位Xq27.1，基因总长度为34kb左右，由8个外显子组成。已鉴定出的突变有100种之多(部分缺失及全缺失者30种，其余为各种类型点突变)。

　　因子Ⅺ基因定位于15q11，基因长度为23kb，由15个外显子组成，编码625个氨基酸，但仅第11-15外显子编码羧基端具有凝血功能为Ⅺ因子主要成分。已发现3种点突变。

　　(二)发病机制

　　血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ、Ⅸ凝血成分合成的基因位于X染色体。Ⅷ、Ⅸ凝血因子缺乏导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

　　根据血友病的遗传规律可以有以下4种情况：

　　1.男性患者与正常女性所生的男孩均是正常者，所生的女孩均是携带者。

　　2.女性携带者与正常男性所生的男孩有50%的概率为血友病患者，所生的女孩有50%的概率是携带者。

　　3.女性携带者和男性患者所生的男孩有50%的概率是血友病患者，所生女孩携带者和血友病患者各占50%，此种婚配情况很少见。

　　4.男性血友病患者和女性血友病患者所生的男孩和女孩均患血友病，此种婚配情况至今尚未发现一例。

　　1.临床表现

　　自发或轻伤、小手术后出血是本病的特点。出血症状为本病的主要表现，出血症状出现越早，病情也越重。终身轻微损伤或手术后有持久出血倾向。血友病甲、乙临床表现相似，出血症状出现越早病情越重。血友病甲多在婴儿开始学爬、学走时发病，随着发育活动的增多，出血倾向渐显著。生后9个月内发病者少，偶见新生儿断脐时出血不止，轻症患儿可至成年后才发现。血友病乙重型患儿少见，轻症患儿多，多在2岁内发病，少数迟至5～6岁。

　　一般为少量渗血不止，可持续数小时至数周，多见于皮下、粘膜，口腔(如齿龈、唇舌或拨牙后流血不止)、鼻腔、皮肤及肌肉出血最多。 便血与血尿亦常见。

　　(1)关节出血：是血友病甲患儿的特殊表现之一，约见于75%的血友病甲患者。常发生在运动及创伤后，以膝及踝关节最常见，婴儿多为踝关节受累，儿童以膝关节受累常见。出血前有轻度不适，继而关节局部红、肿、热、痛，活动受限。急性期关节肿、痛、热，常可误诊为急性关节炎。如出血量少，治疗及时，关节血肿可被吸收。但关节的反复出血常导致关节软骨破坏，关节腔变窄，关节周围肌肉萎缩形成慢性血友病性关节炎，甚至关节畸形、肌肉萎缩和功能丧失。

　　(2)肌肉出血和血肿：以下肢、前臂、臀部多见。深部血肿有相应部位疼痛、压迫症状。如出血量多，可引起休克、贫血、黄疸及全身发热。

　　(3)皮下、齿龈、口腔及鼻黏膜易于受伤故为出血多发部位，但皮肤黏膜出血并非为本病的特征，皮肤瘀点、瘀斑少见。如出血发生在咽、喉易引起窒息

　　(4)其他出血：血尿，消化道出血。儿童脱牙或外科手术如拔牙、扁桃体摘除术等。外伤引起颅内出血，常危及生命。对伴有剧烈头痛的血友病患儿应警惕颅内出血或硬膜下出血的可能。

　　2.血友病临床分型

　　血友病甲和血友病乙

　　(1)重型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性<1%，多在1岁前出现自发性出血，出血部位多且严重，反复关节内或深部组织(肌肉、内脏)出血，关节畸形多见。

　　(2)中间型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为1%～5%，多在1～2岁时发病，创伤后可引起大出血，关节、肌肉出血多见，但反复发作次数少，很少在未成年前出现关节畸形。自发性出血少见。

　　(3)轻型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为6%～25%，多在2岁后发病，轻微损伤或手术后有出血不止，无自发性出血及关节出血。

　　(4)亚临床型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为26%～45%，仅在严重创伤、大手术后出血不止才发现本病，容易漏诊。

　　血友病丙

　　纯合子患儿有出血倾向，出血较轻，多发生在手术后或外伤后，自发性出血少见;偶有皮肤黏膜出血，青春期女性可有月经过多，出血程度与因子Ⅺ浓度无明显关系，患儿常合并因子V、因子Ⅶ等凝血因子缺乏。杂合子患儿无出血症状。

　　3.诊断依据

　　一般见于男性患者，女性纯合子型极罕见，询问病史，有或无家族史等。临床症状有关节腔、肌肉、深部组织或创伤、术后 (包括小手术)出血史等。进一步的出、凝血方面的有关检查可以印证诊断。实验室检查凝血时间延长，凝血活酶生成试验 (TGT)示缺乏因子Ⅷ或因子Ⅷ等。血友病甲、乙、丙的鉴别可用凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验的纠正试验来鉴别。

　　以高蛋白、高维生素和少渣易消化食物为主。体质虚弱，气血两亏者，可服牛奶粥，人参，大枣，山药，木耳，鸡汁，黄芪等。出血不止者，可服木耳，柿饼，芥菜，荷叶等粥。血友病人如果出现血尿，要多喝水;出血之后，多补充含蛋白及铁、钾、钠、钙、镁的食物，如肉、动物肝脏、蛋、奶等。

　　避免吃带皮玉米、竹笋、鱼刺、肉骨头和偏热及辛酸厚味，醇酒类食物。如羊肉，狗肉，辣椒、肥肉等。生花生米带衣150-250克(熟品180-

　　1.临床类型的鉴别：

　　1ml正常血浆所含的凝血因子的总量被定义为1个单位的因子。用活性的百分数表示因子的水平，即100%的水平(1U/ml)等于1ml正常血浆中因子的活性。根据因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C无活性经心水平的高低将血友病甲或血友病乙分为重型<1%，中型1%—5%，轻型>5%—25%及亚临床型>25%—45%四种临床类型。

　　2.3种血友病的鉴别：

　　血友病甲与血友病乙的临床出血表现和家族遗传形式类似，两者APTT皆延长，难以鉴别。血友病乙的出血症状与血友病甲相似，但是绝大多数患者为轻型，出血症状所有大多较轻。血友丙较为少见，杂合子患儿无出血显著症状，只有纯合子者才有出血倾向。严重出血的本病患儿常合并ⅤⅦ等其他就是因子缺乏。TGT和纠正试验可以鉴别。最可靠的诊断手段是FⅧ∶C测定辅以vWF∶Ag测定和FⅨ∶C测定辅以FⅨ∶Ag测定。

　　3.不同类型的血友病鉴别：

　　血管性假血友病：是遗传性出血性疾病的最常见类型， 为常染色体显性遗传。该病患者的血液中帮助控制出血的冯维勒布兰德因子(vWF)质或量的异常引起血小板功能障碍，因此凝血和止血时间变长。血管性假血友病通常没有其它出血性疾病严重，许多血管性假血友病患者可能不知道自己有这种病,因为他们的出血症状很轻。对绝大多数患者而言,此病对他们的生命影响很小或没有损害,除非严重受伤或需要手术。实验室检查可借助于阿司匹林耐量试验、血小板对瑞斯托霉素的诱导无凝集反应及vWF因子抗原(vWF∶Ag)测定等鉴别。

　　血管性血友病： 此类疾病特别应与血友病甲相鉴别，其特点是有或无家族史，有家族史者符合常染色体显性遗传或隐性遗传规律，男女均可发病，出血症状类似血友病。实验室检查：出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、瑞斯托霉素(Ristocetin)诱导血小板聚集、APTT延长、FⅧ∶Ag下降或正常、vWF:Ag减低或正常(如正常需进一步检查是否为变异型)。

　　4.不同因子缺乏表现相似疾病的鉴别

　　获得性因子缺乏症：常见的是获得性FⅧ缺乏症，而获得性FⅨ缺乏症少见，临床表现和血友病相似，但出血程度较重，较多发生在妊娠女性、恶性肿瘤和免疫功能异常的患者。实验室检查APTT延长，小量的正常血浆不能纠正，测定抑制物滴度可以明确诊断。但应注意的是重型血友病患者长期应用因子替代治疗，可产生因子抑制物，血友病甲发生因子抑制物的发生率远高于血友病乙的发生率，此类患者治疗非常困难，出血死亡率高。

　　纤维蛋白原缺乏症：出血特点与血友病相似。除出血外尚有原发疾病的征象。实验室检查凝血时间延长或不发生凝块，凝血酶原时间延长，纤维蛋白原定量减少。

　　并发关节或内脏、肌肉出血，创伤后出血不止，可并发贫血、休克、黄疸等。

　　深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死，压迫神经可出现肢体或局部疼痛、麻木及肌肉萎缩

　　关节的反复出血常导致关节软骨破坏，关节腔变窄，关节周围肌肉萎缩形成慢性血友病性关节炎，甚至关节畸形、功能丧失。

　　出血在口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。

　　颅内出血：恶心，呕吐，腹泻等症状，其中呕吐最为严重。严重的出现昏迷、呼吸不稳。

　　应尽量避免剧烈运动，但是，不运动也是对血友病人有极大的危害，也会影响小儿的生长发育。适当小强度的运动锻炼可以增加体内凝血因子的含量。最适合血友病人的运动如游泳、自行车、走路等。

　　及时输凝血因子，当天有症状，当天就输凝血因子。这样凝血因子用量少，而且对自身关节不会造成变形等损伤。

　　注意保暖，避免外感风寒。 精神刺激、情绪波动过大均可诱发出血。

　　一旦由外伤或其他原因引起出血，要及时处置，这样引起的并发症、后遗症都较轻。

　　预防患病或是携带者的出生：

　　根据本组疾病的遗传方式，对患者的家族成员需进行筛查，以确定其中病人和携带者，并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询，使他们了解遗传规律。婚前最好到医院做血友病基因的检查，确定出生的后代是否有患血友病的可能。

　　对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断。怀孕期间，血友病患者可以到医院做胎儿性别检查，后代患血友病的可能性分析：

　　(1) 男-血友病患者 女-正常：若生女孩，女孩为基因携带者，会遗传给其后代男性，使其后代男性为血友病患者。建议生男孩。

　　(2) 男-血友病患者 女-携带者：所生的男孩中，50%可能性是正常的。所生的女孩中，50%可能性是基因携带者。建议生男孩并进行检测，避免50%不正常的情况。

　　(3) 男-正常 女-携带者：所生的男孩女孩中， 50%可能性是正常的，女孩有50%可能性是基因携带者。即生女人可以没有症状表现。

　　(4) 男-正常 女-血友病患者：所生男孩100%全是血友病患者，所生女孩100%全是基因携带者。

　　(5) 男-血友病患者 女-血友病患者：不论生男生女都是血友病患者。

　　对已经患病的患儿：

　　应自幼养成安静生活习惯，加强护理，以减少和避免外伤出血，避免外伤及肌内注射，避免使用阿司匹林、非类固醇类抗感染药物及其他影响血小板聚集的药物。如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前、术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。